2024年底至2025年初，间充质干细胞领域迎来重要进展：

2024年12月28日 | Ryoncil（商品名：remestemcel-L）获FDA批准上市；

2025年1月2日 | 艾米迈托赛注射液（商品名：睿铂生）获国家药监局附条件批准上市。

两款产品的获批，尤其是“附条件批准”路径的运用，将药品全生命周期管理及生产工艺变更的战略重要性推至前所未有的高度。

无论是完全批准还是附条件批准，其根本前提均是：“在当前工艺下生产的产品，其安全性、有效性与质量可控性均得到证实”。对于MSC这类“活”的细胞产品，从供体筛选、体外扩增到冻存复苏的每一个环节的微小变量，都可能直接影响细胞的活率、纯度、功能与最终疗效。因此，获批时所确定的生产工艺，即成为该产品全生命周期的“质量基准线”。

随着国家药监局药审中心于2026年1月27日正式发布《细胞治疗药品药学变更研究与评价技术指导原则（试行）》，细胞治疗产品的变更路径将愈加规范与清晰。（详情请见《细胞治疗“药学变更”细则落地，企业应该如何“变”？》）

本文将聚焦MSC产品，探讨其临床研发阶段工艺变更的内在逻辑、核心策略与关键时机。

工艺变更：逻辑、科学与管控

为何而“变”？

工艺变更通常由内外部因素驱动，可分为四大类：

强制性变更：如法规更新、关键物料停产断供，属于不得不为之的变更

改进性变更：旨在提升工艺稳健性、产量、效率或降低成本的主动优化。

适应性变更：为应对生产场地转移或新设备引入而进行的必要调整。

纠错性变更：为修正现有工艺中已识别的缺陷。

凭何而“变”？

变更绝非随意尝试，而是基于两大科学支柱：

质量源于设计：以预先定义的产品关键质量属性 为标尺，指导和评估所有变更，确保其始终服务于最终产品质量目标。

可比性研究：顺利获得严谨设计的头对头研究，用数据证明“变更后产品”与“变更前基准产品”在关键质量、安全性和有效性方面具有可比性。这是监管组织接受任何变更的科学基石。

如何管“变”？

分级分类，风险为本：临床期间的变更管理核心在于 “基于风险、科学评估” ，目标是确保变更不影响临床研究可靠性及受试者安全，并为上市申报积累有效数据。

全生命周期视角：早期的工艺变更研究必须具有前瞻性，其数据应能为后续确证性临床乃至上市申请给予无缝衔接的支持，避免因早期变更不充分而导致后期开发受阻。

工艺升级：三大典型方向

从2D贴壁到3D悬浮底层工艺的逻辑跃迁

传统2D贴壁培养高度依赖人工，难以全程监控，面临产能瓶颈、批次间差异大等挑战，对工艺稳健性、商业化规模及成本控制均构成压力。

以3D微载体为代表的悬浮培养技术，顺利获得模拟体内立体微环境，可将细胞扩增效率提升数十倍，同时凭借极高的空间利用率，将所需洁净厂房面积从“车间级”大幅压缩至“房间级”，从根本上降低了设施投入与运营复杂度。

然而，2D与3D培养是底层技术逻辑的根本差异，其对细胞生物学行为（如增殖、代谢、分泌组）的影响可能显著不同。因此，从2D变更为3D培养属于重大变更，需进行全面的可比性研究，以评估其对产品关键质量属性的影响。

从人工开放到自动化封闭生产模式的根本转型

传统细胞制造中的人工、开放操作是污染风险和批次间差异的主要来源。集成化、全封闭的自动化系统，将清洗、浓缩、制剂等核心步骤整合于密闭管路中，能极大减少人工干预，将污染风险降低数个数量级，并显著提升工艺的重复性与一致性，有助于生产从“劳动密集型实验”向“标准化工业制造”转型。同时，自动化系统实现了生产数据的精准、全程记录，极大增强了数据的可追溯性，更符合监管要求。

此类变更虽常出于改进（提升工艺可控性）或纠错（降低污染风险）的目的，但由于其涉及生产模式的根本性转变，并对关键工艺参数及细胞质量可能产生深远影响，因此在监管实践中通常被认定为重大变更：

生物反应器流体力学环境的变化，可能影响细胞贴附、增殖及代谢，进而改变其治疗效果；

自动化设备的关键参数设置（如清洗程序的充分性），直接影响起始物料的残留控制；

自动化灌装系统的引入，则关乎细胞产品批内一致性与长期稳定性。

这些环节的变更，均可能对产品的无菌保障、质量属性及生产工艺稳健性产生系统性影响。因此，监管组织普遍要求对此类变更召开详尽的风险评估、严格的工艺验证与可比性研究，并执行相应的审批或备案程序。

关键物料的无动物源替代质量控制的源头革命

使用人源或动物源性物料，始终伴随着引入外源因子的潜在风险，并增加检测成本和复杂性。采用化学成分明确的无动物源物料，已成为满足全球GMP监管硬性要求、实现产品质量源头可控和批次间高度一致的必然趋势。尽管物料替换常出于改进目的，但动物源成分往往给予更复杂的营养和信号环境。变更后，物料与细胞的相互作用可能发生改变，从而影响MSC的增殖、代谢、贴附/迁移及功能及其治疗效果。

在3D培养中，MSC与天然细胞外基质微载体的相互作用，和与重组蛋白涂层微载体的相互作用可能存在差异，直接影响细胞贴附效率与迁移模式；

成分明确的培养基未必能完全模拟含人血小板裂解物等复杂混合物的营养构成，从而对细胞代谢途径、增殖速率和信号通路产生系统性影响。

因此，关键物料尤其是核心培养基与基质材料的替代，通常被视为重大变更。企业必须召开深入、多维度的药学可比性研究，以科学数据证明变更前后产品的关键质量属性、功能特性及工艺稳健性保持一致。

时机选择：把握变更的关键节点

企业应依据自身战略规划与客观条件，审慎选择工艺变更的实施时机。所有变更均须以完整的“可比性研究”数据为支撑，而重大变更因对产品质量潜在影响深远，其数据要求也最为严格。需注意的是，若原工艺已积累大量研发或临床数据，则转向3D新工艺时，所需给予的可比性研究证据也相应更为充分。此外，重大变更必须提交“补充申请”，获CDE批准后方可实施。

因此，从时间与成本角度考虑，计划从2D转向3D培养工艺的企业，越早启动变更，整体代价通常越低——例如在临床前或早期临床阶段完成变更，有助于控制后续研发的不确定性，并避免在关键阶段因工艺调整而延误进程。

核心原则：变更实施越早，后续开发的不确定性与综合成本往往越低。

早期临床阶段：是实施重大工艺变更的黄金窗口期。例如，在I/II期临床期间完成从2D到3D培养的核心工艺升级，利用II期临床验证新工艺产品的安全性与初步有效性，对整体研发进程的干扰相对较小。为最大化效率，企业常采用“平行策略”或“分步策略”：在召开I期临床的同时进行工艺变更研究，随后用新工艺产品召开II期研究；或将重大变更分解，在不同临床阶段依次实施。

关键临床及上市后阶段：原则上应尽量避免重大工艺变更，以免影响确证性临床数据的完整性，延误上市审批。若因强制性原因（如物料断供）或为显著提升产品质量/安全性而无法避免，则必须与监管组织（如CDE）进行事前紧密沟通，制定包含额外非临床研究、甚至临床桥接试验在内的完整方案。

在中国的细胞与基因治疗（CGT）领域中也不乏有关键临床阶段或商业化后进行重大工艺变更的案例，包括最经典且被业界广泛引用的 CAR-T细胞治疗产品以及MSC细胞治疗产品。由于其“活药物”的特性和复杂的个性化生产工艺，在研发过程中优化和放大工艺几乎是必然的。以下是三个具有高度参考价值的典型案例：

01 全球首款商业化CAR-T疗法

适应症：用于治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤。

变更内容与时机：III期临床期间（JULIET 研究）从学术组织设施转移至企业商业化生产中心，并完成关键工艺优化，具体如下：

o 自动化细胞处理系统替代部分手动操作；

o 封闭系统生产流程升级；

o 质量控制检测方法全面优化。

变更性质：属于重大工艺变更，符合 FDA《细胞与基因治疗产品制造变更与可比性》指南中 "生产场地转移+核心工艺步骤调整" 的重大变更定义。

结果：该产品于 2017年8月获FDA批准上市，成为全球首个商业化CAR-T疗法。

02 某靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品

适应症：用于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤的靶向CD19的自体CAR-T细胞治疗产品。

变更内容与时机：上市后，为提升产品市场竞争力、降低生产成本。2025年10月，该公司向国家药监局提交上市后补充申请，拟将生产中关键原材料——慢病毒载体，由进口切换为自主研发生产的国产载体（JWLV011） ，并获受理。基于II 期单臂研究数据，使用国产载体生产的新产品与原产品在有效性、安全性方面具有临床可比性。自建高规格慢病毒载体生产车间采用悬浮生产工艺，相较传统贴壁工艺，单批次产量可满足1500人份，大幅提升产能。

变更性质：该变更属于重大工艺变更，因涉及核心原材料替换，可能影响产品质量与供应稳定性，需顺利获得补充申请并经批准后实施。

结果与分析：变更申请已获国家药监局受理。但其CAR-T产品定价129万元/针，高昂价格在一定程度上限制了患者可及性。值得注意的是，CAR-T细胞治疗产品已陆续在四年未能成功进入国家医保目录，行业分析普遍认为与医保谈判中潜在价格门槛有关。

03 国内首款商业化干细胞药物

适应症：用于治疗移植物抗宿主病。

变更内容与时机：研发初期采用传统2D贴壁培养。随着研发深入，为突破2D工艺在产能、批次间一致性和商业化可行性方面的瓶颈，在关键临床研究节点实施根本性工艺升级：从开放式2D平面培养变更为基于生物反应器的3D微载体悬浮培养体系。

变更性质：此变更涉及细胞扩增底层逻辑、核心设备、工艺参数及质量控制体系的全面革新，属于重大药学变更。但公司选择在关键的临床研究节点果断实施该变更，为后续商业化生产奠定了坚实基础。

结果与分析：基于全面、扎实的可比性研究数据，变更后工艺的合理性取得CDE认可。该企业使用3D新工艺生产的细胞产品完成关键临床研究，其临床数据被完全采纳用于上市申请，成为中国首款上市的MSC细胞药物。在商业化阶段，工艺变更带来的成本优化成效显著，药品定价降至国际同类产品价格1/70。

这三个案例再次印证，对于MSC、CART等工艺高度复杂的活细胞产品，工艺优化与变更不应被视为研发的“绊脚石”，而是提升产品力、确保商业化成功的战略性必修课。它启示企业，必须在研发早期即树立 “工艺生命周期管理” 的视野，主动规划、科学评估，并顺利获得与监管组织的密切协作，将必要的技术升级，转化为驱动产品加速上市的可靠引擎。

总结而言，上述案例共同清晰地呼应了CDE新规的核心精神：

承认变更的必然性：从研发工艺向商业化生产的跃进，是产业化的必然路径。重大变更是升级，而非例外。

确立“可比性研究”为生命线：无论是头对头分析，还是跨工艺桥接，一切变更的接受前提，都是凭借扎实、多维度的药学数据，证明产品的关键质量属性（CQAs）保持一致。

彰显监管的科学与灵活：CDE顺利获得认可这些案例表明，其不拒绝在关键阶段进行必要优化，但要求企业给予足以排除风险的充分科学证据。这为企业“科学地优化”给予了明确的监管信心。

强调事前沟通的关键价值：在变更前与监管组织就方案达成共识，是控制研发风险、确保路径顺畅的最关键步骤。

因此，对于所有细胞治疗企业，行动指南已十分明确：

宜早不宜迟：力争在确证性临床试验（III期）开始前，完成核心工艺的锁定与放大。

极致科学论证：若必须在临床期间变更，则须以最高标准完成“药学可比性研究”，并持续寻求监管互动。

拥抱规则，主动规划：新发布的《指导原则》，正是将这些成功实践固化为清晰的行业规则。读懂它、用好它，本身就是一种核心竞争力。

细胞治疗产品的工艺变更，是一场贯穿始终的科学攻关与战略谋划。在新的监管框架下，企业唯有深刻理解变更背后的科学逻辑，精准评估风险，并以前瞻性的眼光规划时机，才能将“变更”从潜在的开发挑战，转化为提升产品质量、加速上市进程的主动战略，最终在这场关乎生命的赛道上，赢在起跑线。

参考资料

http://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-receives-european-commission-approval-its-car-t-cell-therapy-kymriah-tisagenlecleucel

http://mp.weixin.qq.com/s/rfEuyh3B7wt33YOhYk1MUg

http://www.jwtherapeutics.com/cn/media/press-release/20251009/

http://mp.weixin.qq.com/s/3e7Onj_NA4Xd-T9rtRrN-A

http://mp.weixin.qq.com/s/dNpjDaG27T_xyRUGvIDahA

http://mp.weixin.qq.com/s/U9EraiNXgBgvp3Kpbdy15A

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